Véronique Pascal-Vigneron, Praticien Hospitalier - Service endocrinogie - CHU Brabois - Nancy

Les hormones sexuelles chez la femme.

par le Dr Véronique PASCAL-VIGNERON
Praticien Hospitalier
Service d’Endocrinologie
CHU Brabois - Nancy.

LES HORMONES NATURELLES

Les hormones stéroïdiennes: les oestrogènes (estradiol et estriol / estrone) et la progestérone. Leur action physiologique

Les oestrogènes (oestradiol et estriol / estrone

Développement et maintien des caractères sexuels secondaires

     . Développement mammaire
     . Développement de l’utérus
     . Composition corporelle, répartition de la masse grasse
     . Augmentation de la croissance (pic de croissance pubertaire)

Rôle protecteur vasculaire (à la différence des EP de synthèse des contraceptifs) : impact sur la paroi vasculaire, la fonction plaquettaire et le lipidogramme.
Maintien de la masse osseuse.
Rôle synergique avec la progestérone au niveau du l’utérus et du sein.

La progestérone

Activité lutéomimétique : c’est physiologiquement la plus importante. Elle induit la transformation sécrétoire de l’endomètre– Elle permet la nidation de l’oeuf et le maintien de la grossesse.
Activité antiestrogène : C’est sa seconde activité essentielle : elle s’oppose à l’action proliférative des estrogènes sur l’endomètre
Activité anti-androgène. La progestérone est un anti-androgène naturel : elle inhibe la transformation tissulaire de testostérone en dihydrotestostérone par la 5 "-réductase.
Activité antigonadotrope. Elle est faiblement antigonadotrope.
Action sur le métabolisme hydro-sodé. La progestérone est natriurétique : elle se lie au récepteur des minéralocorticoïdes et inhibe de façon compétitive la liaison de l’aldostérone à son récepteur.
Enfin, elle réduit l’augmentation de la perméabilité capillaire induite par l’estradiol.
Action sur le système nerveux central. Effet hyperthermiant : action sur l’hypothalamus. Effet sédatif.

Les androgènes

Développement de la pilosité

     . pubienne et axillaire à la puberté,
     . de type masculin (hirsutisme) en cas d’excès de production ou de sensibilité,
     . faciale en post-ménopause.

Augmentation de la masse osseuse et croissance somatique en péri-pubertaire
Prise de poids et répartition des graisses en facio-tronculaire en post-ménopause
Désir sexuel

Physiologie du cycle

Physiologie de la ménopause

Arrêt progressif de la fonction ovarienne et de la sécrétion des estrogènes et de la progestérone
Entre 50 et 55 ans, absence de règles depuis un an.
Précédée par une longue période de transition vers 40 ans avec modifications du cycle menstruel: la périménopause
Ménopause « artificielle »

. Post-chirurgicale (ovariectomie bilatérale)
. Post-chimiothérapique ou post-radiothérapique dans la prise en charge des cancers

Ménopause précoce.

LES HORMONES EN THERAPEUTIQUE

Les molécules et les voies d’administration

Les estrogènes

Les molécules

- Oestrone et estradiol
- Valérianate et benzoate d’estradiol
- Estriol
- Ethinylestradiol EE2 (pilules)
- Les dérivés du noyau stilbène (0)
- Dérivés sulfo ou glycuro-conjugués (equins)

Voies d’administration
Per os
Percutanée
Injectable IM / IV

Pharmacocinétique différente
- Passage hépatique pour la voie per os – impact sur les métabolismes hépatiques, induction enzymatique- dégradation rapide
- Taux plasmatique stable pour EE2- action antigonadotrope
- Diffusion plasmatique faible pour l’oestriol

Impacts métaboliques différents
- Métabolisme lipidique et glucidique
          Effets délétères de l’EE2: -HDL/LDL chol, +TG, +G
          Effets bénéfiques de l’E2 per-cutané: + HDL/LDL, =TG et = G
          Effets intermédiaires de l’E2 per os: + TG
- Rénine et facteurs de coagulation
          EE2: + renine et – antithrombine III
          E2 per os: idem
          E2 percutané: rien

Les progestatifs

Les molécules.
- Progestérone naturelle
- Dérivés de la 17OH-progestérone
- Dérivés Pregnanes
- Dérivés norstéroïdes ( testostérone)

Actions différentielles

Variations inter-individuelles du métabolisme

Les hormones en contraception

Les oestroprogestatifs (EP)
- La pilule
- Le patch
- L’anneau vaginal

Bénéfices :
- Cancer de l'ovaire et de l'endomètre
- Pathologies bénignes
     Kystes ovariens
     Grossesse extra-utérine
     Dysménorrhée
     Troubles du cycle
     Anémie par règles abondantes

Complications :
- Maladies cardiovasculaires
     Artérielles: accident coronarien, accident vasculaire cérébral
     Veineuses : accident thrombotique (phlébite) voire embolique (embolie pulmonaire)
- Pathologies hépatiques
     Hépatite médicamenteuse
     Lithiase biliaire
     Hyperplasie nodulaire, adénome

Risque cardiovasculaire :
- le risque cardiovasculaire lié aux COEP est faible dans l’absolu chez la femme jeune
- Mais risque accru en cas d’association à d’autres facteurs de risque :
     Tabagisme
     Anomalies de la coagulation, d’origine génétique en particulier : il faut les rechercher en cas d’antécédents familiaux et personnels
     Âge (prescription à discuter après 35 ans)

Au total, le rapport bénéfice/risque des COEP doit être évalué individuellement

Contre-indications :
- Les unes sont absolues :
     Antécédents thromboemboliques, troubles du métabolisme des lipides, cancer, HTA, lupus ;
     Antécédents d'ictère choléstatique
    Prise concomitante de tuberculostatiques (rifampicine), d'anticonvulsivants (Gardénal, Tégrétol), du fait d'un risque d'inefficacité.

- Les autres sont relatives :
     Varices importantes,
     Antécédents psychiatriques,
     Fibrome utérin
     Diabète insulinodépendant,
     Obésité.
     Tabac (association dangereuse)
     + de 35 ans

La contraception progestative

- Les micropilules
     . Très faiblement dosées en progestatifs
    . Modification de l'endomètre et de la glaire, blocage inconstant de l’ovulation
    . En non-stop 30 j/30, à heure fixe
     . Milligynon, Microval (remboursée par la Sécurité sociale), Cérazette (désogestrel, blocage de l’ovulation, très efficace)

- Les macroprogestatifs :
     . dérivés des 19 nor-pregnane
     . Blocage de l’ovulation
     . Lutényl, Surgestone 500, Lutéran 10
     . Pas l'AMM dans cette indication

- L'implanon
     . Implant d'étonogestrel,
     . Sous la peau, à la face interne du bras
     . Durée d'action est de 3 ans (2 ans chez les obèses), très efficace

- Le DIU à la progestérone
     . L'adjonction de lévonorgestrel - Mirena ( durée d’action 5 ans )
     . Mode d'action du DIU plus atrophie endométriale et raréfaction de la glaire, efficacité supérieure
     . Risque infectieux très réduit

Inconvénients de la contraception progestative :
- Troubles du cycle (aménorrhée, spotting) 3/10
- Mastodynies, douleurs pelviennes,
- Prise de poids

Indications :
- L'Implanon , l’anneau vaginal
     Moins ou pas de contrainte
     Mais mêmes CI vasculaires et métaboliques que pour EP.
- La micropilule, les macroprogestatifs
     En cas de contre-indication vasculaire et métabolique aux EP, car aucun retentissement
- Le sterilet Mirena
      En cas de règles abondantes et CI au DIU classique (nullipare…)

Les hormones en ménopause

- Molécules, voies et schémas pour le THS de ménopause
- Par voie orale : 17 B estradiol ou le valerianate d’estradiol
- Par voie cutanée : 17 B estradiol
     Patch
     Gel
     Par voie nasale
- Progestatifs:
     Progestérone naturelle
     Dérivés de la 17 OH progestérone

En Europe, pas d’utilisation des estrogènes équins ni de certains progestatifs

Schémas:
- Dépendent du désir de persistance de règles par la femme :
     . Si elle ne souhaite pas de règles, la prise sera continue,
     . Si elle désire conserver des règles, la prise sera discontinue : œstrogène puis association œstrogène et progestatifs.

- Adaptation selon la tolérance.
- Durée selon la persistance des troubles.

Bénéfices du THS
- Prévention ou traitement des complications à court et moyen termes : Bouffées de chaleur, troubles de l’humeur, troubles du sommeil, troubles de la trophicité vaginale et troubles urinaires, qualité de vie.

- Prévention des complications à long terme :
     Ostéoporose : diminution de 50 % des fractures ostéoporotiques
     Pathologies cardio-vasculaires
     Cancer du colon

Risques du THS
- Les maladies thrombo-emboliques artérielles et veineuses: le risque est multiplié par 2 à 4.
- Les cancers hormono-dépendants : Cancer du sein +
- Cancer de l’endomètre : diminution de la fréquence du cancer de l’endomètre chez les femmes traitées – 10-12 jours minimum de progestatif indispensable diminution de la fréquence du cancer de l’endomètre chez les femmes traitées – 10-12 jours minimum de progestatif indispensable

Les cancers non hormono-dépendants (col utérin et ovaire) ne sont pas majorés.